Los señuelos podrían engañar al COVID-19 y mantener a los humanos a salvo de infecciones

 

El coronavirus que causa COVID-19 infecta las células al conectarse a un receptor en su superficie. Ahora, al crear un “señuelo” de ese receptor, los científicos pretenden frustrar el ataque del virus.

En un nuevo estudio, publicado el 4 de agosto en la revista Science, los investigadores diseñaron tal señuelo y encontraron que el coronavirus unido firmemente al receptor impostor, y una vez unido, el virus no podía infectar células de primates en una placa de laboratorio. El señuelo se une al virus con tanta fuerza como un anticuerpo neutralizador, una molécula en forma de Y generada por el sistema inmunitario para agarrar el virus y evitar que infecte las células.

Los anticuerpos neutralizantes son “lo mejor que produce el cuerpo humano … así que ese es nuestro objetivo”: tener un receptor señuelo que se adhiera al coronavirus con la misma firmeza, dice el autor del estudio Erik Procko, profesor asistente de bioquímica en la Universidad de Illinois en Urbana. Champaign, dijo Live Science. El equipo descubrió que su señuelo de nuevo diseño, conocido como sACE2.v2.4, se une estrechamente tanto al nuevo coronavirus como al SARS-CoV, un virus relacionado que causó brotes de síndrome respiratorio agudo severo a principios de la década de 2000.

Si el señuelo funciona en animales como lo hace en cultivo celular, podría convertirse en un tratamiento COVID-19 y una terapia preventiva para humanos. Dicho esto, la investigación aún se encuentra en etapas muy tempranas y nunca se ha aprobado ningún receptor señuelo como tratamiento para una enfermedad infecciosa, dijo Procko.

“Esto sería algo nuevo, si tiene éxito”, ya que sería el primer señuelo aprobado como antiviral.

Diseñando un señuelo

Algunos receptores señuelo han sido aprobados por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) para el tratamiento de enfermedades relacionadas con el sistema inmunológico e inflamatorio, como las raras “síndrome autoinflamatorio familiar por frío” que causa fiebres recurrentes, dolor en las articulaciones e inflamación de los ojos, según un informe de 2013 en la revista Fronteras en inmunología. Sin embargo, los receptores de señuelo desarrollados como tratamientos antivirales históricamente han encontrado obstáculos en su camino hacia la aprobación.

El primer señuelo diseñado para frustrar un virus imitaba un receptor natural que se encuentra en las células inmunitarias llamado CD4, que se une a VIH, según un informe de 2008 en la revista Opinión actual en biotecnología. Aunque prometedores en estudios que utilizaron cepas de VIH cultivadas en laboratorio, los señuelos CD4 no se unieron eficazmente a cepas aisladas de pacientes con VIH / SIDA, según el informe. Hasta el día de hoy, ningún señuelo CD4 se ha graduado de ensayos clínicos y ha sido aprobado para su uso en pacientes. Lo mismo ocurre con los señuelos diseñados para tratar el rinovirus, virus de la fiebre aftosa, hepatitis A y SARS-CoV.

Procko señaló que, para ser un antiviral exitoso, un receptor señuelo debe cumplir con dos criterios principales:

En primer lugar, no debe alterar las funciones corporales importantes, dado que los receptores naturales a menudo desempeñan múltiples funciones en el cuerpo. Por ejemplo, el receptor ACE2, que COVID-19 explota como puerta de entrada a las células, también ayuda a controlar el volumen sanguíneo y reducir la presión arterial, dijo. Al infectar las células con receptores ACE2, COVID-19 en realidad interfiere con la actividad ACE2 en el cuerpo: un receptor ACE2 señuelo podría potencialmente “rescatar” parte de esta actividad perdida al dejar los receptores naturales abiertos para el negocio, en lugar de vinculados al coronavirus, dijo Procko. .

Sin embargo, los receptores señuelo ACE2 podrían causar efectos secundarios imprevistos, por lo que los investigadores deben monitorearlos en estudios con animales y ensayos clínicos iniciales, agregó.

Además de ser seguro de administrar, un receptor señuelo debe mostrar una alta afinidad por el virus al que se dirige, lo que significa que se une estrechamente al virus en las células humanas.

“Para ser un buen aglutinante, con alta afinidad, necesita unirse a su objetivo rápidamente y debe salir de su objetivo lentamente”, dijo Procko. Para encontrar un señuelo que se una bien al SARS-CoV-2, Procko y sus colegas descartaron miles de imitadores de ACE2 inadecuados utilizando una técnica experimental conocida como “mutagénesis profunda”.

Entonces, ¿qué es la mutagénesis profunda? Piense en una máquina tragamonedas de Las Vegas: una combinación de tres frutas diferentes equivale a un pago determinado (o no). El ADN es similar: un conjunto de tres letras que codifican un solo aminoácido o bloque de construcción de proteínas. En este caso, el equipo mezcló los segmentos de tres letras en 117 puntos en el ADN humano que estudios anteriores sugirieron que afectaban la fuerza con la que el coronavirus se unía al receptor ACE2. Esto permitió a los investigadores esencialmente “tirar de la palanca de la máquina tragamonedas” una y otra vez para estudiar cómo el intercambio de cada aminoácido (un solo giro de la máquina tragamonedas) por otro afectaba la unión del coronavirus del receptor ACE2. En este caso, el ADN revuelto se expresó en diferentes versiones de células humanas en una placa de laboratorio.

“Puede probar exhaustivamente muchos, muchos miles de mutaciones, para ver cuáles son relevantes”, dijo Procko.

Después de producir células con receptores ACE2 mutantes, basados ​​en segmentos de ADN codificados, los investigadores expusieron las células a la porción de SARS-CoV-2 que se bloquea en el receptor ACE2, conocido como dominio de unión al receptor. Descubrieron que sACE2.v2.4 mostraba la mayor afinidad por el virus; Luego, los investigadores desarrollaron una versión del señuelo que puede existir en el cuerpo sin estar adherido a una célula, ya que el receptor desprendido es todo lo que se necesitaría para un medicamento futuro.

Los siguientes pasos

En comparación con un receptor ACE2 sin modificar, “se ha cambiado menos del 1% de la secuencia de proteína completa” para fabricar el señuelo, anotó Proko. Si se desarrolla completamente como un tratamiento para humanos, el receptor señuelo probablemente se administraría al cuerpo a través de una inyección o se inhalaría como una niebla, dijo. Las drogas derivadas de los seres vivos, como el receptor señuelo, son “frecuentemente de larga duración” y pueden persistir en el cuerpo durante una semana o más, dijo.

Un receptor de señuelo tendría un propósito similar para cócteles de anticuerpos diseñado para tratar COVID-19, que incluiría múltiples anticuerpos que se unen de diferentes formas al SARS-CoV-2. Sin embargo, un informe publicado el 15 de junio en la revista Ciencias sugiere que el virus puede mutar para escapar del alcance de anticuerpos específicos; un receptor señuelo podría ser más confiable a largo plazo, ya que sería menos probable que el virus mute de tal manera que ya no se una a ACE2, dijo Procko. El hecho de que sACE2.v2.4 se una estrechamente tanto al SARS-CoV-2 como a su predecesor, el SARS-CoV, apoya esta noción, dado que ambos virus usan ACE2 para penetrar en las células.

Procko fundó una empresa nueva llamada Orthogonal Biologics para continuar trabajando en el señuelo ACE2 a principios de este año, junto con el autor del estudio Kui Chan, quien se desempeña como director de operaciones. El siguiente paso es realizar estudios en animales, y si el tratamiento avanza a estudios en humanos, deben demostrar que el señuelo se puede fabricar de manera confiable a gran escala.

Curiosamente, un señueloACE2 que fue desarrollado por investigadores vinculados a Apeiron Biologics ya se está probando en ensayos clínicos para el tratamiento de COVID-19 y, hasta ahora, parece seguro tanto en personas sanas como en personas con enfermedad pulmonar. La principal diferencia es que el señuelo existente se parece mucho al receptor ACE2 natural y no se ha mutado para unirse lo más estrechamente posible al SARS-CoV-2, mientras que sACE2.v2.4 sí. (Procko y sus colegas no participaron en el diseño del señuelo Apeiron).

Apeiron desarrolló el señuelo existente después de la epidemia de SARS como tratamiento para el coronavirus, pero también ha probado el medicamento para el tratamiento de diversas afecciones pulmonares, incluido el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) y la hipertensión arterial pulmonar. Según los primeros datos, los pacientes parecen tolerar bien el tratamiento, sin efectos secundarios importantes. Aunque el producto Apeiron es diferente del señuelo que desarrollaron Procko y sus colegas, los primeros resultados son alentadores, dijo Procko. “Sabemos que puedes inyectar [the Apeiron decoy] en las personas y no les hace daño “, lo que da esperanza para su señuelo ACE2 mutado, dijo Procko.

El equipo de Procko ha comenzado a probar su señuelo en ratones infectados con COVID-19 y “aún no ha observado ninguna toxicidad”, anotó.

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